Por Nora Bär: Los norteamericanos William G. Kaelin y Gregg Semenza, y el británico Peter Ratcliffe recibieron hoy la célebre llamada desde Estocolmo con el anuncio de que compartirán por partes iguales el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019 por haber desentrañado la maquinaria molecular que les permite a nuestras células sensar y adaptarse a niveles variables de oxígeno.
Esto sucede, por ejemplo, cuando hacemos ejercicio o ascendemos a las montañas. Como explicó durante el anuncio Thomas Perlmann, secretario del Comité Nobel y profesor de biología del desarrollo del Instituto Karolinska, aunque la importancia del oxígeno en la conversión de alimento en energía se conocía desde hace siglos, las investigaciones de Kaelin, Semenza y Ratcliffe iluminaron los engranajes que activan genes involucrados en este mecanismo central para la vida, y que también interviene en distintas enfermedades. Este conocimiento está allanando el camino para desarrollar estrategias prometedoras contra la anemia, el cáncer o las infecciones.
“En una estructura tridimensional como el cuerpo, las células siempre están recibiendo diferentes cantidades de oxígeno -dijo Perlmann-. Si éstas no lo sensan y se adaptan con mucha precisión, puede incluso ser fatal. Estos hallazgos nos ayudarán a desarrollar nuevas formas de influir en este proceso fundamental”.
Los humanos y los animales necesitamos oxígeno para convertir el alimento en energía. El sistema descripto en detalle por los tres científicos influye en la creación de glóbulos rojos, y desencadena la generación de nuevos vasos sanguíneos si nos cortamos, sufrimos un ataque cardíaco o un ACV, o padecemos un tumor.
“Hasta el trabajo de estos científicos no se sabía cómo la célula se daba cuenta de que había mucho o poco oxígeno -cuenta Tamara Zaobornyj, investigadora del Conicet y docente de la UBA, en el Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular (Ibimol, de la Facultad de Farmacia y Bioquímica), cuyo grupo estudia el manejo de oxígeno por las células-. Ellos mostraron cuál es la molécula que activa la adaptación a los niveles de oxígeno. Se llama ‘factor inducible por hipoxia’ (HIF, según sus siglas en inglés). Cuando esa proteína ‘siente’ que hay mucho o poco oxígeno, hace que distintos genes se activen o se desactiven”.
Según explica Zaobornyj, cuando el organismo está en niveles de oxígeno adecuados, HIF se produce en las células, pero se degrada. Pero cuando las concentraciones disminuyen, HIF deja de degradarse, se acumula y activa una cascada de genes que están involucrados en que la célula sobreviva cuando falta el oxígeno; por ejemplo hace que se produzca más eritropoyetina (hormona que estimula la producción de glóbulos rojos). Pero la desregulación de esta proteína también puede hacer que sobrevivan células no deseables, como las tumorales. “Allí hay un blanco terapéutico -dice la científica-. Ellos encontraron una llave molecular impresionante. Es la clave de todo el sistema de sensado de oxígeno”.
Pablo Wappner, investigador del Instituto Leloir, no cabe en sí de la alegría. “Era un premio muy esperado -afirma-. Estamos muy contentos de que se lo hayan dado a los tres, y especialmente a Ratcliffe, al que conocemos hace por lo menos 20 años y vimos avanzar en su carrera”.
El investigador, que conoció al científico británico en 1996, en un pequeño congreso sobre hipoxia que apenas convocó a 50 personas, explica que hubo dos hitos fundamentales para dilucidar el mecanismo de adaptación a los cambios de oxígeno. En la década del ochenta, Ratcliffe en Oxford y Semenza en Baltimore descubrieron en simultáneo la proteína HIF, una especie de directora de orquesta que controla la activación de los genes de hipoxia, incluyendo el de la eritropoyetina para la producción de glóbulos rojos y genes responsables de la proliferación de vasos sanguíneos (angiogénesis), así como también la de muchos otros que mejoran la adaptación de las células a bajos niveles de oxígeno. “HIF es el principal regulador de la transcripción de más de mil genes que le permiten a la célula vivir en condiciones de bajo oxígeno”, destaca Wappner.
Kaelin venía estudiando un síndrome que da cáncer en distintas ubicaciones del cuerpo en forma hereditaria y muy precoz en la vida, llamado Von Hippel-Lindau, y descubrió las moléculas que intervienen en la destrucción de HIF, que llamó VHL. Más tarde, Ratcliffe descubrió el “sensor” de oxígeno, una enzima que detecta cuánto de ese gas hay en el ambiente y modifica a HIF, hace que se destruya o no. Lo reportó en dos papers históricos publicados en 2001 en las revistas Science y Cell. Resultó ser una proteína llamada PHD que modificaba químicamente a HIF sólo en presencia del gas, de manera tal que solamente cuando sufría esa modificación química, podía ser destruido por VHL. PHD era la pieza que faltaba en el rompecabezas.
“Eso suscitó muchísimo interés y se amplió el campo -afirma Wappner-. Hoy son más de 5000 los investigadores que están trabajando en este tema y existe mucho interés de las empresas farmacéuticas en desarrollar drogas que alteren la actividad de esas moléculas. Hay inversiones millonarias”.
Y concluye: “Desde que conocí a Ratcliffe, iba dos veces por año a Oxford, donde me nombraron visiting professor. Es una persona muy querida. Este año vino a Buenos Aires y estuvo comiendo asado en mi casa. Es una alegría grande. Me siento parte de esto, a pesar de que nuestros papers no fueron los más importantes”.